Фильм Мистер и миссис Смит рассказывает историю, в которой руководитель строительства Джон (Брэд Питт) и консультант по технической поддержке Джейн (Анджелина Джоли) отвечают на вопросы во время брачного консультирования. Пара была замужем в течение «пяти или шести» лет, но их брак страдает до такой степени, что они не могут вспомнить, когда они в последний раз занимались сексом. Они рассказывают историю своей первой встречи в Боготе , Колумбиягде они оба тайно бежали от колумбийских властей. Поскольку власти искали туристов, путешествующих в одиночку после недавнего ограбления, оба заявили, что были вместе, чтобы избежать допроса. Они быстро влюбились и поженились. Джон позже заявляет, что Джейн «выглядела как рождественское утро» для него в день их встречи; она думала, что он выглядел как «самый красивый» знак «, который она когда-либо видела.
На самом деле, Джон и Джейн оба являются опытными полевыми работниками, работающими в разных фирмах, занимающихся убийством по контракту, и являются одними из лучших в своей области, каждая из которых скрывает свои настоящие профессии друг от друга. Супруги живут в большом доме колониального возрождения в пригороде и, чтобы не отстать от внешности, общаются со своими «условно» богатыми (и недолюбливаемыми каждым Смитом) соседями. Под этими прикрытиями Джон и Джейн уравновешивают свой, по-видимому, мирской брак — который они оба считают скучным и удушающим через несколько лет — через свою скрытную работу. Когда обоим поручили убить заключенного ДВД Бенджамина «Танк» Данц (Адам Броди) во время передачи они сталкиваются друг с другом на работе, и попадание заканчивается неудачно: Данц выживает, в то время как Джону и Джейн поручено убивать друг друга.
После обостряющихся покушений на жизни друг друга, конфликт Смитов завершается массированной перестрелкой, которая почти разрушает их дом. В длительном, равномерно подобранном бою они оказываются с оружием в лицах друг друга. Джон отказывается стрелять, его чувства к Джейн снова разжигаются, и кладет пистолет. Джейн обнаруживает, что она не может стрелять в Джона, и оба занимаются страстным сексом.
Возобновленному партнерству Смита быстро угрожают их работодатели, которые объединяют усилия, чтобы устранить пару. Лучший друг и коллега Джона, Эдди (Винс Вон), отказывается от награды в 400 000 долларов, но Джон и Джейн оказываются под огнем армии армий убийц. Отразив атаку, которая взорвала их дом с надписями, кузнецы крадут минивэн своего соседа и успешно уничтожают три преследующих бронированных седана своих нападающих, все время ссорившись по стилю боя и недавно раскрытым личным секретам.
После встречи с Эдди Смиты решают сражаться вместе, чтобы сохранить свой брак. Они похищают Данца из его тюрьмы строгого режима, чтобы использовать его в качестве козыря. Данц рассказывает, что он был всего лишь приманкой, которую наняли их работодатели после того, как выяснилось, что Смиты были женаты, в надежде на то, что один Смит убьет другого. Джон и Джейн отказываются от своих отдельных планов на случай непредвиденных обстоятельств и собираются вместе, чтобы отбиться от нападения тяжело вооруженных боевиков в магазине товаров для дома.
Фильм заканчивается тем, что пара снова встречается с консультантом по браку (Уильямом Фихтнером), где Смиты заявляют, насколько процветал их брак, и Джон побуждает его попросить обновить их сексуальную жизнь (на что он молча отвечает «10/10 «). Альтернативное окончание показывает, что они решили переехать в Рим и имели ребенка, который унаследовал их навыки убийцы.